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文|陈根
肿瘤免疫疗法已经在全球范围内掀起了一波又一波的热潮 ， 其中 ， 以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等）及细胞疗法（CAR-T细胞疗法等）最为热门 。 然而 ， 这些免疫疗法多集中于“复活”T细胞杀伤肿瘤的活性 ， 殊不知T细胞“身经百战”后也会疲惫 ， 从而影响治疗的效果 。
在免疫战场上 ， 一个非常重要的辅助就是细胞的代谢重编程 。 处于代谢静止状态的初始T细胞主要利用氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量 ， 一旦激活 ， 初始T细胞即可在PI3K-Akt-mTOR通路的调控下分化为效应T细胞 。
【免疫治疗|陈根：研究发现新靶点，或可助力免疫治疗】然而 ， 长期暴露于抗原后 ， T细胞会进入一种特殊的分化状态——T细胞衰竭 ， 越来越多的证据表明 ， 衰竭T细胞可发生代谢功能不全 ， 伴随着信号级联和表观遗传背景的改变 ， 从而抑制效应性免疫 ， 并产生对免疫检查点阻断治疗的不良反应 。
近日 ， 科学家们发现 ， 一种名为Tim-3的跨膜蛋白不仅可以有效标记T细胞衰竭 ， 还能刺激一些衰竭的T细胞恢复信号传递的功能 。
抗原是来自感染源或肿瘤细胞的蛋白质 ， 会被健康的T细胞识别为外来危险入侵者 。 当病毒、细菌或其它的有害人体的细胞入侵时 ， T细胞就会竭尽全力构建免疫屏障 ， 对抗抗原 ， 以消灭入侵者 。 但是 ， T细胞衰竭会使T细胞对抗抗原的功能障碍 。
而T细胞会通过它们的受体 ， TCR ， 对外来抗原产生反应 。 受体通过有效的信号传导能力识别并且应答抗原 。 但是抗原对TCR的过度刺激会破坏T细胞信号 ， 耗尽TCR有效应侵略者的能力 。 这种过度刺激在持续性感染中很常见 。
但最近研究发现 ， Tim-3不仅可以作为T细胞衰竭的标记 ， 科学家们还发现T细胞免疫突触利用了Tim-3对抗病原体的机制——临界点的T细胞和抗原递呈细胞之间的接触比如树突状细胞的接触面 。
未来 ， 或许可以通过药物靶向Tim-3 ， 重新启动T细胞的信号能力 ， 从而恢复其抗肿瘤的活性 。
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