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自闭症（ASD）是一种常见的多脑区相关的精神类疾病 ， 并会引起一系列的行为认知能力的缺失 。 目前在动物模型中的研究发现 ， 中间神经元（interneuron）的功能缺失会引起这一系列复杂行为的改变 。
目前已经知道Cntnap2（缺失之后会使小鼠展现自闭症表型）在成年个体的海马中广泛表达 ， 但是其对于海马中间神经元的影响我们还不得而知 。
加州大学旧金山分校的Scott C. Baraban课题组在Cell Reports上发表的题为Hippocampal gamma and sharp-wave ripple oscillations are altered in a Cntnap2 mouse model of autism spectrum disorder的研究 ， 为我们初步探究了这些问题 。
作者运用的是Cntnap2的小鼠 ， 该品系具有以下优点：
1、具有很多自闭症相关的关键特征及表型；
2、之前的研究表明PV神经元的功能异常；
3、可以对海马中的细胞和神经环路进行体外和体内的电生理记录 。
图一 Cntnap2 KO小鼠的海马PV中间神经元数量显著降低
图二 Cntnap2 KO小鼠中对CA1神经元的抑制性活动降低
作者发现在Cntnap2 KO的小鼠中 ， 海马的Gamma振荡活性在各个亚层和频率上有一个显著性的改变 。 一般来说 ， gamma振荡的频率和关系在CA1海马子层的周期中有所不同 。 利用CSD分析可以将伽马振荡与单个海马层隔离开来 ， 可以推断出基础海马电路的输入/输出和本地神经网络活动 。
作者运用原位杂交以及脑片电生理记录的方法 ， 发现在年轻成年的Cntnap2 KO小鼠的海马体的PV中间神经元的数量显著性降低 ， 并引起椎体神经元的胞体前抑制降低 ， 抑制性电流、频率和振幅降低 。
发现由于PV中间神经元缺失而导致的str. LM层的mid gamma和theta-gamma能量的降低 ， 进而锥体细胞层的theta-fast gamma的调制有一定上升 ， 即CA 1的perisomatic抑制导致远端和近端树突的一直平衡的改变 ， 进而减少了EC的输入 ， 增加了CA3的输入 。
图三 Cntnap2 KO小鼠的神经图谱振荡发生改变
图四 Cntnap2 KO小鼠的mid-gamma神经振荡的调制降低
图五 Cntnap2 KO小鼠的相振幅耦合缺陷
作者还发现 ， 海马体中的SWR能量也显著性降低 。 SWR在记忆学习和巩固阶段起到十分重要的作用 。 CA1的椎体神经元随着CA3网络的周期性兴奋 ， 引起了锥体细胞层的SWR的发生 ， 其中PV中间神经元在这个过程中起到关键作用 。
在Cntnap2 KO的老鼠中 ， 作者发现SWR的能量显著降低 ， 锥体细胞的共振显著降低 ， 其余SWR相关参数并无显著性改变 。 这些结果说明 ， Cntcap2 KO的老鼠微环路的改变 ， 从而改变海马SWR ， 也从侧面印证了先前关于ASD海马向皮层SWR信息的不正常的研究 。
图六 在 Wt 和 Cntnap2 KO 小鼠CA1 锥体细胞层中的 SWR 性质
作者还做了许多认知相关的行为实验 ， 并发现Cntnap2 KO的小鼠的空间物体认知（是一种海马依赖的记忆任务）的能力受到了破坏 ， 但是对于情景相关的记忆 ， Cntnap2 KO展示了正常的记忆能力 。
作者还发现 ， 该品系展现例如高活力 ， 重复刻板行为以及高焦虑样行为的自闭症相关行为表型；但是 ， 小鼠对于社交记忆和社交个体区分的能力是正常的 ， 对于该品系来说 ， 社交记忆功能是否正常还没有定论 。
图七 自闭症模型小鼠的空间物体识别记忆受到破坏
总 结
总的来说 ， 作者发现ASD模型小鼠中的PV中间神经元的数量显著降低 ， 并引起了perisomatic抑制的降低 ， 改变了海马的gamma震荡和SWR活性 ， 影响力海马依赖的记忆功能异常 。 这些结果揭示了ASD中的海马记忆系统的缺陷表型 ， 为临床上解决治疗自闭症提供了更多的信息 。
图八 本文的总结图例
参考文献Paterno R Marafiga JR Ramsay H Li T Salvati KA Baraban SC. Hippocampal gamma and sharp-wave ripple oscillations are altered in a Cntnap2 mouse model of autism spectrum disorder. Cell Rep. 2021 Nov 9;37(6):109970. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109970. PMID: 34758298.编译作者：大只（brainnews创作团队）校审：Simon（brainnews编辑部）
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