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靶向KRAS: 肺癌疾病控制率96%，实现“不可实现”的梦想

科学家 中微子


靶向KRAS: 肺癌疾病控制率96%，实现“不可实现”的梦想


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靶向KRAS: 肺癌疾病控制率96%，实现“不可实现”的梦想


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靶向KRAS: 肺癌疾病控制率96%，实现“不可实现”的梦想


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在未实现之前 ， 很多梦想都仿佛是不可实现的 。
—— 曼德拉
阿基米德说：给我一个支点 ， 我可以撬起整个地球！
科学家说：给我一个“空隙” ， 我就能在癌症靶点分子上扎下一个“楔子” ， 抑制住癌细胞的活性！
癌基因KRAS所编码的蛋白 ， 也是癌症治疗的靶点 。 可惜的是 ， KRAS蛋白太光滑 ， 根本找不到“空隙” ， 一直难以设计出有效的药物！
No Zuo No Die 。 得意忘形的KRAS发生G12C突变之后 ， 无意中提供了一个锚点 ， 让不可能成为了可能 。
今年2月15日 ， 美国FDA接受了Mirati Therapeutics 递交的KRAS靶向药adagrasib的上市申请 。 KRAS靶向药是怎么设计出来的？到底能干什么？市场又有多大？希望这篇文章能讲清楚 。
1
KRAS：“无法靶向”的驱动基因突变
癌细胞里有很多基因突变 ， 这些突变一般可以分成两类：一类突变是“驱动基因突变” ， 另一类是“乘客基因突变” 。
顾名思义 ， “驱动基因突变”驱动了细胞的癌化 ， 所以突变基因所编码的蛋白 ， 也就成为癌症靶向治疗的靶点；而 “乘客基因突变”只是搭了便车 ， 碰巧发生在癌细胞中 ， 这类突变对细胞癌化没有重要影响 ， 也就不是治疗癌症的靶标 。
这个不难理解 ， 比如说“酒驾” ， 查的就是司机 ， 不是乘客 。
KRAS是一个很重要的基因 ， 在很多癌症里都有突变 。 有多普遍呢？大约15%的癌症患者身上都有KRAS突变(1) 。
KRAS突变就属于“驱动基因突变” ， 本可以作为靶向治疗的目标 ， 但长期以来 ， 靶向KRAS突变都是“不可实现的的梦想” 。
为什么会这样？
一般设计小分子抑制剂药物的时候 ， 都要在靶点分子的结构里找到一个“空隙” ， 设计出来的药物分子就像是一个“楔子” ， 插入这个“空隙”后 ， 能够稳定地结合在靶点分子上 ， 并导致靶点分子的结构变形 ， 影响其功能 。 可以这么说 ， 药物设计就是一个“见缝插针”的活 。
但是KRAS这个靶点是个不一样的烟火：表面太“光滑”了！找不到“空隙” ， 不管是针还是牙签 ， 都插不进去 。
所以 ， 在很长时间里 ， 设计新药的科学家简直都是KRAS的嘲笑对象 ， 仿佛在说：“就喜欢你看不惯我却又干不掉我的样子！”
2
KRAS G12C：突变让 “不可能” 成为可能
有人喜欢凡尔赛 ， 有人喜欢得瑟 。
KRAS也喜欢得瑟 。 KRAS的得瑟 ， 就是产生各种突变 。 但是 ， 言多必失 ， 得瑟太多了 ， 总会露出马脚！
在KRAS常见的突变中 ， G12C突变比较特殊：在第12号氨基酸的位置 ， 原来的甘氨酸（Gly）变成了Cys ， 这是一个半胱氨酸残基 。 在药物设计中 ， 有一种不可逆抑制剂 ， 可以与靶点分子上半胱氨酸上的巯基(-SH)形成共价键 ， 让抑制剂紧紧地吸附在靶点分子上 。
图：半胱氨酸
而KRAS产生的这样一个G12C突变 ， 等于是突然给药物分子变出一个锚点！本来不好针对KRAS设计药物的 ， 现在就有机会了！
对KRAS来说 ， 这就是“不作死 ， 就不会死” !
KRAS要保持致癌的活性 ， 就需要能量分子GTP 。 KRAS不停地消耗GTP ， 癌细胞就不停地生长 。 有了G12C ， 就可以设计一个不可逆的抑制剂作为“楔子” ， 插到KRAS里 ， 让它卡顿在一种失活的状态 ， 无法再继续消耗GTP 。
这听上去有道理 ， 但是真正可行吗？
我们可以来了解一下一个靶向KRAS G12C的抑制剂：Adagrasib (MRTX849)。
无图无真相 ， Adagrasib与KRAS G12C共价结合的晶体结构图 ， 已经被拍照了(2) 。
图：晶体结构学的研究证实 ， Adagrasib牢牢地与KRAS G12C结合为一体 ， 共价结合的位点 ， 就是KRAS突变后出现的Cys12 (PDB ：6UT0) 。
你可能想问：有了Cys12这样一个锚点 ， 能让Adagrasib的结合力增加多少呢？答案是1000倍以上！如果KRAS没有出现G12C突变 ， 那么Adagrasib的抑制活性基本就忽略不计了 。
动物试验中也发现 ， 在26个有KRAS G12C突变的肿瘤模型中 ， 17个都显示了明显的抗癌效果 ， 使用Adagrasib治疗之后 ， 这17种肿瘤都能缩小30%以上 ， 有的肿瘤甚至缩小了90%以上(3) 。 这说明 ， 对于存在KRAS G12C突变的癌细胞 ， Adagrasib都有着较普遍的抗癌活性 。

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