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如何进一步优化治疗策略 na


如何进一步优化治疗策略 na

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导读
日前，日本肝脏学会（JSH）更新了2019版乙型肝炎病毒感染的管理指南的英文版 。针对经核苷（酸）类似物（NA）治疗后的应答良好或应答不佳的患者，该指南给出了其临床建议 。
核苷（酸）类似物（NA）治疗慢性乙型肝炎的目标是将HBV DNA抑制到检测不到的水平 。在经过一段时间的NA治疗后，有必要根据短期治疗目标的进展程度，重新考虑当前的治疗方案 。
经过12个月的NA治疗仍可检测到HBV DNA，但HBV DNA水平较基线时有下降，仍可继续使用原有方案（如恩替卡韦[ETV]、富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]或富马酸丙酚替诺福韦[TAF]）治疗 。但如果HBV DNA水平没有下降，特别是HBV DNA水平≥2，000 IU/mL（3.3 log IU/mL）时，则需考虑更换方案 。而获得病毒突破的患者，即在治疗期间HBV DNA增加超过1.0 log IU/mL，应立即切换到其他治疗方案 。无论上述哪种情况，都有必要确认治疗依从性 。
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图1 通过治疗反应选择NAs（括号内的治疗表明该治疗尚未在临床研究中得到证实）
注：A. 治疗应答良好（治疗至少12个月后检测不到HBV DNA）
B. 治疗应答不佳（治疗至少12个月后HBV DNA阳性）
1. 由于可能出现耐药突变，建议改用ETV或TAF 。
2. 从TDF转换到TAF是另一种选择，由于长期使用TDF可能导致不良事件 。对于肾损伤、低磷血症或骨质疏松的患者，该指南推荐改用TAF 。
3. 将第二种药物从阿德福韦（ADV）或TDF转换为TAF是另一种选择，因为长期使用ADV和TDF可能导致不良事件 。对于肾损伤、低磷血症或骨质疏松的患者，该指南推荐使用TAF 。
4. 该指南发布前，TAF的联合治疗尚未在临床试验中被研究 。
【如何进一步优化治疗策略 na】5. 在一项研究中发现，治疗对ETV耐药的慢乙肝患者，使用TDF单药治疗与EVT联合TDF治疗的疗效相当 。
6. 该指南发布前，对于TDF或TAF应答不佳的患者，ETV单药、ETV+TDF、ETV+TAF治疗的临床研究尚未进行 。
7. 建议先前接受ADV治疗的患者采用TDF联合治疗，而不是TDF单药治疗，因为ADV与TDF有交叉耐药性 。一项临床研究显示，TDF对ADV经治患者的抗病毒作用较弱 。
8. 由于TAF的疗效与TDF相当，因此也推荐使用TAF进行联合治疗 。
9. 对于拉米夫定（LAM）+TDF应答不佳的患者，ETV+TDF和ETV+TAF的疗效尚未在临床研究中得到证实 。
10. 对于ETV+TDF治疗应答不佳的患者，目前尚无有效的替代方案 。
应答良好的患者（图1A）
对于达到短期治疗目标，即检测不到HBV DNA的治疗应答良好者，通常不建议积极改变治疗方案 。不过，为了降低耐药性突变的风险或出于安全原因，有时建议更换药物 。
接受LAM单药治疗的患者应改用ETV或TAF，以降低耐药突变的风险，但接受ETV或TDF单药治疗的患者可以继续接受相同的治疗 。对于伴有肾损伤、低磷血症或骨质疏松症的患者，该指南建议将TDF转为TAF 。
经LAM+ADV、ETV+ADV、LAM+TDF或ETV+TDF治疗的患者，若HBV DNA检测不到，可改用ETV+TDF或ETV+TAF，以降低与长期使用ADV和TDF相关不良事件的风险 。对于伴有肾损害、低磷血症或骨质疏松症的患者，建议改用ETV+TAF 。
应答不佳的患者（图1B）
对于没有达到短期治疗目标的患者（即经12个月治疗后HBV DNA仍可检测到），应考虑更换或联合另一种NA药物 。由于目前的一线药物ETV、TDF和TAF不太容易产生病毒耐药性，所以很有可能在未来，对NA治疗反应不佳的初治患者的比例会降至非常低的水平 。
尽管如此，目前对NA治疗反应不佳患者的治疗策略仍十分重要，因为一些患者通过LAM治疗获得了LAM耐药的HBV，或者通过ETV或ADV治疗获得了多重耐药的HBV 。
如果经过12个月的NA治疗后，HBV DNA仍然可以检测到，第一步就是确定患者的治疗依从性是否有问题 。如果HBV DNA在48周时仍可检测到，且患者依从性良好，治疗策略将根据HBV DNA水平是否下降而有所调整 。
如果HBV DNA可检测到但较基线时有所减少，则可以继续使用低耐药风险药物（ETV、TDF或TAF）进行治疗，但如果HBV DNA水平较基线时并未减少，则应更换药物治疗 。如果HBV DNA水平≥2,000 IU/mL（3.3 log IU/mL），则非常需要转换治疗 。
尽管有良好的依从性，但出现病毒学突破（HBV DNA增加至≥ 1.0 log IU/mL）的患者应立即转用另一种药物，因为很有可能出现病毒耐药性 。
当在应答不佳者中转换药物时，应考虑之前的治疗是单药治疗还是联合治疗、NAs的交叉耐药性以及长期使用的安全性来选择新的方案 。对于对单一疗法有耐药性的HBV，一般建议改用非交叉耐药性药物 。另一种选择是与另一种非交叉耐药药物联合治疗 。
对于对联合疗法耐药的患者，建议改用另一种联合疗法 。由于缺乏证据，在这种情况下不推荐单一疗法 。将联合治疗中使用的第二种药物从ADV或TDF切换到TAF是一种选择 。
对于LAM或ETV单药治疗的应答不佳者，考虑改用或联合TDF或TAF，后两者与LAM和ETV无交叉耐药性 。
对于对TDF单一疗法应答不佳的患者，考虑改用或加用ETV，后者与TDF无交叉耐药性 。然而，由于缺乏验证其有效性的临床研究，并没有证据支持这种方法 。
对TAF单药治疗应答不佳的患者，考虑改用或加用ETV（与TAF无交叉耐药性），但缺乏证据支持 。
在LAM+ADV或ETV+ADV治疗应答不佳的患者中，推荐使用ETV+TDF联合治疗，而不是TDF单药治疗，因为ADV和TDF有交叉耐药性，且一项临床研究显示，TDF对ADV经治患者的抗病毒作用较弱 。
对于ETV+TDF应答不佳者，目前还没有有效的替代方案，指南建议这些患者继续按原方案接受治疗 。而改用ETV+TAF可提供更好长期安全性，特别推荐用于伴有肾功能损害、低磷血症或骨质疏松症患者 。
医脉通编译整理自：JSH Guidelines for the Management of Hepatitis B Virus Infection: 2019 Update. Hepatol Res. 2020 Apr 28.
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